| LOVASTATINA
APHAR EFG
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CLUANTITATIVA
LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG
Lovastatina (DOE), 20 mg
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG
Lovastatina (DOE), 40 mg
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos ranurados.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones
HIPERCOLESTEROLEMIA
Reducción de los niveles elevados de colesterol total y
colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria cuando
la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sido inadecuada.
ATEROSCLEROSIS CORONARIA
Tratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión
de la aterosclerosis coronaria en pacientes hipercolesterolémicos
con cardiopatía coronaria.
4.2. Posología y forma de administración
El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante
estándar antes de recibir lovastatina y debe continuar
con esta dieta durante el tratamiento con lovastatina.
Hipercolesterolemia
La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día,
como dosis única, con la cena. Se ha demostrado que una
dosis única diaria con la cena es más efectiva que
la misma dosis administrada con el desayuno, quizás porque
el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los
pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar
el tratamiento con 10 mg diarios de lovastatina.
Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos
de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg diarios,
administrados en una sola toma, o en dos tomas al día,
con el desayuno y la cena. Dos tomas al día son algo más
efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.
La dosis de lovastatina debe ser reducida si los niveles de colesterol
LDL descienden por debajo de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/L) o los
niveles de colesterol total descienden por debajo de 140 mg/100
ml (3,6 mmol/L).
Aterosclerosis coronaria
En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que
se utilizó lovastatina con o sin tratamiento concomitante,
se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados
como una dosis única o en varias tomas. En los dos ensayos
en que se utilizó lovastatina sola, se redujo la dosis
si el nivel plasmático de colesterol total descendía
por debajo de 110 mg/dl (2,85 mmol/L) o si el colesterol LDL descendía
por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmo/L), respectivamente.
Terapia Concomitante
Lovastatina es efectiva sola o en combinación
con resinas secuestradoras de ácidos biliares.
En pacientes tratados con ciclosporina, fibratos o niacina concomitantemente
con lovastatina la dosis máxima recomendada en general
no debe ser superior a 20 mg/día (véase 4.4 Advertencias
y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).
Dosis en la Insuficiencia Renal
Puesto que la lovastatina no sufre una excreción
renal significativa, no debe ser necesario modificar la dosis
en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
<30 ml/min.), las dosificaciones mayores de 20 mg diarios deben
ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgan necesarias, se
deben administrar con precaución (véase 4.4 Advertencias
y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).
Uso en Pediatría
No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquier componente del preparado.
Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no
explicadas de las transaminasas séricas.
Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio
del grupo tetralol mibefradil (véase 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).
Embarazo y lactancia (véase también 4.6 Embarazo
y lactancia).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos musculares
Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-COA reductasa producen
esporádicamente miopatía, que se manifiesta como
dolor o debilidad muscular asociados a elevaciones muy importantes
de los niveles de creatinquinasa (CK) (> 10 x el límite
superior de la normalidad). Se ha comunicado la aparición
de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria
a la mioglobinuria, de forma muy aislada, aunque puede aparecer
en cualquier momento. En una extensión de la evaluación
clínica de lovastatina (estudio EXCEL), hubo un caso de
miopatía entre los 4.933 pacientes asignados aleatoriamente
a 20-40 mg al día de lovastatina durante 48 semanas, y
4 entre los 1.649 pacientes asignados aleatoriamente a la dosis
de 80 mg al día. Cuando se interrumpió o retiró
el tratamiento farmacológico en estos pacientes, los síntomas
musculares y las elevaciones de CK se resolvieron rápidamente.
El riesgo de miopatía aumenta con el tratamiento concomitante
con determinados fármacos, algunos de los cuales estaban
excluidos por el diseño del estudio EXCEL.
Miopatía causada por interacciones farmacológicas.
La incidencia y la gravedad. de la miopatía aumentan con
la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA
reductasa con fármacos que pueden producir miopatía
cuando se administran como monoterapia, como gemfibrocilo y otros
fibratos, y niacina (ácido nicotínico) a dosis hipolipidemiantes
(³ 1 g/dia).
Además, el riesgo de miopatía puede aumentar con
niveles altos de actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa en
plasma. Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa
son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).
Algunos fármacos que son inhibidores potentes de esta vía
metabólica pueden elevar el nivel plasmático de
la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa a incrementar
el riesgo de miopatía. En este grupo se incluyen la ciclosporina,
un antagonista del calcio de la clase tetralol mibefradil, los
antimicóticos azólicos itraconazol y ketoconazol,
los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina,
los inhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo nefazodona.
Reducción del riesgo de miopatía.
1. Medidas generales.
Los pacientes que inicien tratamiento con lovastatina deben
ser advertidos del riesgo de miopatía, informándoles
de la necesidad de comunicar inmediatamente la aparición
no explicada de dolor muscular, cansancio o debilidad. Un nivel
de CK mayor de 10 x límite superior normal en un paciente
con síntomas musculares no explicados indica miopatía.
Debe interrumpirse el tratamiento con lovastatina si se diagnostica
o se sospecha una miopatía. En la mayoría de los
casos, se consigue la resolución de los síntomas
musculares y de las elevaciones de CK con la interrupción
precoz del tratamiento.
Muchos de los pacientes con rabdomiólisis tenían
historias médicas complicadas. Algunos presentaban insuficiencia
renal preexistente, habitualmente como consecuencia de una diabetes
de larga evolución. En estos pacientes, el aumento de la
dosis debe realizarse con precaución. Además, como
no se conocen consecuencias adversas debidas a la interrupción
transitoria del tratamiento, debe detenerse el tratamiento con
lovastatina varios días antes de una intervención
quirúrgica programada y cuando aparezca un problema médico
o quirúrgico agudo importante.
2. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada
por interacciones farmacológicas (véase arriba).
Los médicos que se plantean el tratamiento combinado con
lovastatina y algunos de los fármacos responsables de interacciones
deben sopesar los beneficios y los riesgos, y vigilar cuidadosamente
la aparición de signos y síntomas de dolor muscular,
cansancio o debilidad en los pacientes, especialmente durante
los primeros meses de tratamiento y durante los períodos
de aumento de la dosis de alguno de los fármacos. Debe
valorarse la realización de determinaciones periódicas
de CK en estas situaciones, aunque no puede asegurarse que dicha
vigilancia prevenga la miopatía.
Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con fibratos o
niacina, salvo que sea probable que el beneficio de una mayor
alteración de los niveles lipídicos compense al
riesgo elevado de esta combinación de fármacos.
Se han utilizado combinaciones de fibratos o niacina con dosis
bajas de lovastatina sin miopatía en ensayos clínicos
pequeños a corto plazo con vigilancia minuciosa. La adición
de estos fármacos a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
proporciona típicamente una escasa reducción adicional
de los niveles de colesterol LDL, aunque pueden obtenerle reducciones
adicionales de los triglicéridos e incrementos adicionales
de los niveles de colesterol HDL. Si es necesario utilizar uno
de estos fármacos junto con lovastatina, la experiencia
clínica indica que el riesgo de miopatía es menor
con la niacina que con los fibratos.
En pacientes tratados de forma concomitante con ciclosporina,
fibratos o niacina, la dosis de lovastatina generalmente no debe
ser mayor de 20 mg/día (véase 4.2 Posología
y forma de administración, Terapia concomitante), ya que
el riesgo de miopatía aumenta notablemente con dosis más
altas. No se recomienda el uso concomitante de lovastatina con
itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina, inhibidores
de la proteasa del VIH, o nefazodona. Si no se dispone de ninguna
alternativa para un tratamiento breve con itraconazol, ketaconazol,
eritromicina o claritromicina, debe considerarse una suspensión
breve de la administración de lovastatina durante dicho
tratamiento, ya que no se conocen consecuencias adversas de las
interrupciones breves del tratamiento prolongado con agentes hipocolesterolemiantes.
Está contraindicado el uso de mibefradil junto con lovastatina,
Debe evitarse el uso concomitante de otros fármacos con
un conocido efecto inhibidor potente de CYP3A4; a dosis terapéuticas,
salvo que los beneficios del tratamiento de combinación
compensen el aumento del riesgo.
Efectos hepáticos
En los ensayos clínicos iniciales unos cuantos
pacientes presentaron aumentos marcados de las
transaminasas (a más de 3 veces el límite superior
normal) 3 a 12 meses después de iniciar el tratamiento
con lovastatina, pero sin el desarrollo de síntomas de
ictericia u otros signos o síntomas
clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad, Algunas
de estos pacientes presentaban pruebas de función hepática
alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían
cantidades considerables de alcohol. En aquellos pacientes en
los cuales se suspendió el fármaco por elevación
de las transaminasas, los niveles de transaminasas disminuyeron
lentamente hasta obtener valores pretratamiento.
En el estudio EXCEL de 48 semanas realizado en 8.245 pacientes,
la frecuencia de los aumentos marcados de las transaminasas (a
más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas
sucesivas fue de 0,1% con placebo, y de 0,1% con 20 mg diarios
de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y 1,5% con 80 mg diarios.
Se recomienda realizar pruebas de transaminasas antes de comenzar
el tratamiento, y 4-6 meses después, sobre todo en pacientes
que tienen pruebas hepáticas anormales y/o ingieren cantidades
sustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que
la dosis se aumenta a 40 mg/día o más.
Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres
veces el limite superior normal debe sopesarse el riesgo de continuar
el tratamiento con lovastatina frente a los beneficios que se
espera obtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente,
si estas elevaciones son persistentes o progresivas debe suspenderse
el fármaco.
Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han
descrito elevaciones moderadas (menos de tres veces el limite
superior normal) de las transaminasas séricas durante el
tratamiento con lovastatina (véase 4.8 Reacciones adversas).
Estos cambios tras el inicio de la terapia con lovastatina, aparecieron
pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron
de síntomas; no se requirió la interrupción
del tratamiento.
El fármaco debe usarse con precaución en pacientes
con una historia pasada de enfermedad hepática. La enfermedad
hepática activa es una contraindicación para el
uso de lovastatina (véase 4.3 Contraindicaciones).
Evaluaciones oftalmológicas
En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico,
es de esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino
aumente al paso del tiempo, como resultado del envejecimiento.
Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos
no indican ningún efecto adverso de lovastatina sobre el
cristalino humano.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.
Pacientes de edad avanzada
En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años,
la eficacia de la lovastatina fue similar a la observada en el
total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable
de la frecuencia de efectos adversos clínicas o de laboratorio.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
En pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica,
lovastatina ha sido menos efectiva, posiblemente debido a que
estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes.
Lovastatina parece causar, probablemente, más aumento
de las transaminasas (véase 4.8 Reacciones adversas) en
estos pacientes homozigóticos.
Hipertrigliceridemia
Lovastatina tiene solo un moderado efecto hipotrigliceridemiante
y no está indicado cuando la hipertrigliceridemia es la
anomalía de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias
tipos I, IV y V).
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras
formas de interacción
Gemfibrocilo y otros fibratos, dosis hipolipidemiantes
(³ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico).
Estos fármacos elevan el riesgo de miopatía cuando
se administran concomitantemente con lovastatina, probablemente
debido a que pueden producir miopatía cuando se administran
como monoterapia (véase 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo, Efectos musculares). No se dispone de ninguna
información que indique que estos agentes influyen en la
farmacocinética de lovastatina.
lnteracciones con CYP3A4.
Lovastatina no tiene actividad inhibidora sobre CYP3A4;
por consiguiente, no es de esperar que afecte a los niveles plasmáticos
de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Sin embargo,
lovastatina por si misma es un sustrato de CYP3A4. Los inhibidores
potentes de CYP3A4 pueden elevar el riesgo de miopatía
al aumentar el nivel plasmático de la actividad inhibidora
de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con lovastatina.
Estos inhibidores son ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina, los inhibidores de la proteasa del
VIH y nefazodona (véase 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo, Efectos musculares).
El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben
la CYP3A4 y que pueden aumentar los niveles plasmáticos
de fármacos metabolizados por CYP3A4. El efecto del consumo
habitual (un vaso de 250 ml al día) es mínimo (aumento
del 34 % en la actividad inhibidora activa de la HMG-CoA reductasa
en plasma, medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo)
y carece de importancia clínica. Sin embargo, grandes cantidades
(más de 1 litro al día) aumentan significativamente
el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-COA
reductasa durante el tratamiento con lovastatina, por lo que deben
evitarse.
Derivados cumarínicos
Cuando se administran concomitantemente lovastatina y
anticoagulantes cumarínicos el tiempo de protrombina puede
aumentan en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo
de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de
comenzar el tratamiento con lovastatina y con la frecuencia suficiente
durante el inicio del tratamiento como para asegurar que no se
produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina.
Después de documentar un tiempo de protrombina estable,
los tiempos de protrombina pueden vigilarse a los intervalos recomendados
habitualmente para los pacientes con anticoagulantes cumarínicos.
Si se modifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo
procedimiento. El tratamiento con lovastatina no se ha asociado
a hemorragias ni a cambios en el tiempo de protrombina en pacientes
que no reciben anticoagulantes.
Propranolol.
En voluntarios normales, no se presentaron interacciones
farmacodinámicas ni farmacocinéticas
clínicamente significativas con la administración
concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol.
Digoxina.
En pacientes con hipercolesterolemia, la administración
concomitante de lovastatina y digoxina no tuvo efectos sobre la
concentración plasmática de digoxina.
Otros tratamientos concomitantes.
En estudios clínicos, lovastatina se usó
conjuntamente con beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, diuréticos
y antiinflamatorios no esteroideos, sin evidencia de interacciones
adversas clínicamente significativas.
4.6. Embarazo y lactancia
Uso en el Embarazo
Lovastatina está contraindicada durante el embarazo.
La aterosclerosis es un proceso crónico, y la suspensión
de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe
tener poco impacto en la evolución del tratamiento a largo
plazo de la hipercolesterolemia primaria. Sin embargo, el colesterol
y otros productos de su vía de biosíntesis son componentes
esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis
de esteroides y las membranas celulares. Debido a la capacidad
de la lovastatina de disminuir la síntesis de colesterol
y posiblemente de otros productos de las vías de biosíntesis
del colesterol, la lovastatina está contraindicada durante
el embarazo. La lovastatina debe administrarse a mujeres en edad
fértil sólo cuando sea muy improbable que se queden
embarazas. Si la paciente queda embarazada mientras torna el fármaco,
la lovastatina debe ser suspendida y la paciente informada del
riesgo potencial para el feto.
Un pequeño número de comunicaciones se han recibido
sobre anomalías congénitas en niños cuyas
madres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de
la HMG-CoA reductasa (véase 4.3 Contraindicaciones). En
una revisión de aproximadamente 100 embarazos con seguimiento
prospectivo de mujeres expuestas a lovastatina o a otra inhibidor
de la HMG-CoA reductasa relacionado estructuralmente, las incidencias
de anomalía congénita, aborto espontáneo
y muerte fetal/nacido muerto no superaron los valores esperados
para la población general. Como no se ha establecido la
seguridad en las mujeres embarazadas y el tratamiento con lovastatina
durante el embarazo no aporta un beneficio evidente, debe interrumpirse
el tratamiento tan pronto como se compruebe la presencia del embarazo.
Lactancia
No se sabe si la lovastatina se excreta en la leche materna.
Puesto que muchos fármacos se excretan en la leche humana
y debido al peligro de reacciones adversas graves en lactantes
con lovastatina, las pacientes que tomen este fármaco no
deben lactar a sus hijos (véase 4.3 Contraindicaciones).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria
Lovastatina, a las dosis terapéuticas recomendadas,
no afecta la capacidad de conducir vehículos o manejar
maquinaria.
4.8. Reacciones adversas
La lovastatina es generalmente bien tolerada. la mayoría
de las reacciones adversas han sido leves y transitorias.
En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas
que ocurrieron con una frecuencia mayor del 1%, consideradas por
el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas
con el fármaco, fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento,
náuseas, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea,
calambres musculares, mialgia, rash, y dolor abdominal. Los pacientes
que recibieron agentes activos de control tuvieron una incidencia
similar o más alta de efectos secundados gastrointestinales.
Otros efectos secundados que ocurrieron en el 0,5% a 1% de los
pacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio,
trastornos del sueño, y disgeusia.
Ha habido ocasionalmente casos de miopatía y de rabdomiolisis.
En la extensión de la evaluación clínica
de lovastatina durante 48 semanas (estudio EXCEL) en la que se
comparó lovastatina con placebo, las reacciones adversas
notificadas fueron similares a las de los estudios iniciales,
y su frecuencia no fue estadísticamente diferente con lovastatina
que con placebo.
Desde la comercialización del fármaco se han descrito
las siguientes reacciones adversas adicionales: hepatitis, ictericia
colestática, vómitos, anorexia, parestesia, neuropatía
periférica, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad,
necrolisis epidérmica tóxica y eritema multiforme,
incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.
Se ha informado ocasionalmente de un aparente síndrome
de hipersensibilidad que ha incluido uno o más de los siguientes
rasgos: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus-like, polimialgia
reumática, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia,
anemia hemolítica, positividad de los anticuerpos antinucleares
(ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular
(VSG). artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad,
fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar
general.
Hallazgos en las pruebas de laboratorio
En raras ocasiones se han comunicado incrementos marcados
y persistentes de las transaminasas séricass (véase
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). También
se han comunicado otras anomalías en los tests de función
hepática, incluyendo elevación de la fosfatasa alcalina
y bilirrubina. Se han comunicado incrementos en los niveles de
la creatinquinasa sérica (atribuibles a la fracción
no cardiaca de la CK). Estas elevaciones han sido habitualmente
ligeras y transitorias, elevaciones marcadas se han comunicado
rara vez (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales
de empleo, Efectos musculares).
4.9. Sobredosificación
No se puede recomendar ningún tratamiento específico
para la sobredosificación de lovastatina hasta que se obtenga
más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar
la función hepática.
Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos
son dializables.
Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en
una sola dosis y no sufrieron ningún trastorno de importancia
clínica. Se han notificado unos cuantos casos de sobredosificación
accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas
específicos, y todos se recuperaron sin secuelas. La mayor
cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: B04A.
Lovastatina es una forma inactiva de la lactona del correspondiente
hidroxiácido abierto, que es un potente inhibidor de la
síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un
fármaco hipocolesterolemiante.
La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico
de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa,
el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato,
un pago precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.
En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina
presentó una alta selectividad por el hígado, donde
alcanzó concentraciones substancialmente más altas
que en tejidos no diana. Lovastatina está sujeta a extensa
extracción de primer paso hepático, lugar primario
de acción, con la subsiguiente excreción del fármaco
en bilis.
La lovastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia
primaria cuando la dieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina
fue sumamente eficaz para reducir el colesterol total y el colesterol
LDL en las formas familiar heterozigótica y no familiar
de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol
elevado fue la causa principal. La respuesta terapéutica
fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo
en cuatro a seis semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento.
Al suspender la administración de lovastatina, las concentraciones
de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento.
Se ha comprobado que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia
primaria de pacientes con diabetes dependientes de insulina (tipo
I) o no dependientes de insulina (tipo II), no complicada y bien
controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos
fueron similares a las obtenidas en pacientes no diabéticos,
y no se alteró el control de la glucosa.
Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre
la aterosclerosis coronaria en tres ensayos realizados por el
método doble ciego, con distribución al azar y controlados
con placebo de 2 a 2,5 años de duración. Todos los
pacientes tenían aterosclerosis coronaria en los angiogramas.
En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis
Coronaria, se estudió el efecto del tratamiento con 20
a 80 mg diarios de lovastatina en 331 pacientes con 220-300 mg/dl
(5,70 - 7,77 mmo/L) de colesterol sérico. Lovastatina retardó
significativamente la progresión de las lesiones y disminuyó
el número de pacientes con lesiones nuevas.
En los otros dos ensayos clínicos, lovastatina, con o
sin terapia concomitante con colestipol, retardó la progresión
de la aterosclerosis coronaria.
En el Estudio de la Placa Asintomática de la Arteria Carótida
(ACAPS), el efecto de lovastatina sobre la progresión de
la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido corroborado
por efectos similares en las arterias carotídeas. Pacientes
con lesiones carotídeas precoces asintomáticas y
un promedio inicial de concentración sérica de colesterol
de 235 mg/dl (6.1 mmol/L) fueron tratados aleatoriamente en un
diseño factorial 2 x 2 con placebo o, 10-40 mg diarios
de lovastatina y/o warfarina. A los tres años, hubo una
regresión significativa de las lesiones carotídeas
en los pacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación
con los que recibieron solo placebo. En este estudio, el tratamiento
de los pacientes con lovastatina más warfarina no demostró
un efecto adicional significativo con respecto al tratamiento
con lovastatina sola, según las conclusiones angiográficas
o clínicas.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida
rápidamente por hidrólisis en el b-hidroxiácido
correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA
reductasa. Esta inhibición de la reductasa es la base para
determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos
b- hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después
de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más
los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el
plasma tras la administración de lovastatina.
En el hombre, después de la administración de una
dosis oral de lovastatina marcada con 14C, 10% de la dosis fue
excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última
parte representa los equivalentes del medicamento absorbido que
fueron excretados con la bilis y el medicamento no absorbido.
La absorción de la lovastatina, calculada en relación
con una dosis intravenosa de referencia en cuatro especies de
animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oral
administrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad
del medicamento absorbido hacia la circulación general
estaba limitada por una considerable extracción de primer
paso en el hígado, su punto primario de acción,
con excreción posterior de equivalentes del medicamento
en la bilis.
En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos
se calculó que menos del 5% de una dosis oral de lovastatina
llegaba a la circulación general en forma de inhibidores
activos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito
b-bidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas
humanas. Los estudios en animales demostraron que lovastatina
atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.
Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran
en el plasma humano son el b-hidroxiácido y sus derivados
6 '-hidroxi- 6'-hidroximetil- y 6'-exometilén-. Tanto los
inhibidores activos como los totales alcanzaron sus concentraciones
plasmáticas máximas 2 a 4 horas después de
la administración de la dosis.
Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron
linealmente con la dosis hasta los 120 mg de lovastatina. Con
un régimen de dosificación de una dosis al día,
las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales
entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre el segundo
y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas
1.5 veces mayores que las producidas por una dosis única.
Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, las concentraciones
plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales
fueron en promedio aproximadamente 33% menores que las que se
encontraron cuando se administró lovastatina inmediatamente
después de una comida estándar de prueba.
En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración
de creatinina de 10-30 ml/min.), las concentraciones plasmáticas
de inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina
fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios
sanos.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Lovastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50
por vía oral de lovastatina en ratones 20 g/Kg).
Carcinogénesis y Mutagénesis
No se observó ningún indicio de efecto
tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas que recibieron
hasta 180 mg/kg/día de lovastatina (157 veces mayor que
la dosificación máxima recomendada en seres humanos
(DMRH) de 80 mg diarios en una persona de 70 kg de peso).
En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración
en ratones, se observó un aumento significativo (p<0.05)
en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos
a la dosificación de 500 mg/kg/día de lovastatina
(aproximadamente 437 veces mayor que la DMRH). No se observaron
cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibieran
dosificaciones de 20 y de 100 mg/kg/día (18 y 90 veces
mayores que la DMRH, respectivamente).
No se observó ningún indicio de mutagenicidad en
una prueba microbiana de mutágenos en la que se usaron
cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación
metabólica con hígado de rata o de ratón.
Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético
en una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos
de rata o de ratón, un estudio progresivo de mutación
en células V-79 de mamífero, un estudio de aberración
cromosómica in vitro en células de ovario de hámster
chino, ni en un estudio de aberración cromosómica
in vivo en médula ósea de ratón. Estos datos
indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones
no representan un efecto carcinógeno primario del medicamento.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Relación de excipientes
LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG: celulosa microcristalina,
manitol, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio,
sílice coloidal anhidra, lauril sulfato de sodio, indigotina
laca (E-132).
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG: celulosa microcristalina,
manitol, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio,
sílice coloidal anhidra, lauril sulfato de sodio, indigotina
laca (E-132) y amarillo de quinoleína (E-104).
6.2. Incompatibilidades
No se conocen.
6.3. Periodo de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG se presenta,
en envases de 28 comprimidos, en blister de PVC-PVDC/Aluminio
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG se presenta, en envases
de 28 comprimidos, en blister de PVC-PVDC/Aluminio
6.6. Instrucciones de uso/manipúlación
Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita
obtener una dosis de 10 mg
7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTIE
O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION
LABORATORIOS LITAPHAR, S.A.
C/Orendaundi 9. 20730 AZPEITIA,
Guipúzcoa
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG 64.923
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG 64.922
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN
Julio 2002
LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFG: PVP-IVA: 9,82€
LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG: PVP-IVA: 19,63€
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